Epigenetic control of CD8+ T cell responsiveness to a-PD-1 by Suv39h1 - Institut Curie Accéder directement au contenu
Pré-Publication, Document De Travail Année : 2020

Epigenetic control of CD8+ T cell responsiveness to a-PD-1 by Suv39h1

Contrôle épigénétique de la réactivité des cellules T CD8+ à l'a-PD-1 par Suv39h1

Leticia Laura Niborski
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1084456
Paul Gueguen
Mengliang Ye
  • Fonction : Auteur
Allan Thiolat
  • Fonction : Auteur
Rodrigo Nalio Ramos
  • Fonction : Auteur
Pamela Caudana
  • Fonction : Auteur
Jordan Denizeau
  • Fonction : Auteur
Christel Goudot
  • Fonction : Auteur
Jean-Michel Luccarini
  • Fonction : Auteur
Anne Soudé
  • Fonction : Auteur
Bruno Bournique
  • Fonction : Auteur
Pierre Broqua
  • Fonction : Auteur
Luigia Pace
  • Fonction : Auteur
Sylvain Baulande
Christine Sedlik
  • Fonction : Auteur
Jean-Pierre Quivy
José Cohen
  • Fonction : Auteur
Elina Zueva
  • Fonction : Auteur
Joshua J. Waterfall
  • Fonction : Auteur
Eliane Piaggio
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1075244

Résumé

Tumor-infiltrating CD8+ T cells progressively lose functionality and fail to reject tumors. The underlying mechanism and re-programing induced by checkpoint blockers are incompletely understood. We show that genetic ablation or pharmacological inhibition of H3K9-methyl transferase Suv39h1 delays tumor growth and potentiates tumor rejection by anti-PD-1. In the absence of Suv39h1, anti-PD-1 induces alternative activation pathways allowing survival and differentiation of IFN-γ and GZMb-producing effector cells that express negative checkpoints, but do not reach final exhaustion. Their transcriptional program correlates with that of melanoma patients responding to immune-checkpoint blockade and identifies the emergence of cytolytic-effector tumor-infiltrating lymphocytes as a biomarker of clinical response. Anti-PD-1 favors chromatin opening in loci linked to T-cell activation, memory and pluripotency, but in the absence of Suv39h1, cells acquire accessibility in cytolytic effector loci. Overall, Suv39h1 inhibition enhances anti-tumor immune responses, alone or combined with anti-PD-1, suggesting that Suv39h1 is an “epigenetic checkpoint” for tumor immunity.
Les cellules T CD8+ qui infiltrent les tumeurs perdent progressivement leur fonctionnalité et ne parviennent pas à rejeter les tumeurs. Le site le mécanisme sous-jacent et la reprogrammation induite par les bloqueurs de points de contrôle sont incomplets compris. Nous montrons que l'ablation génétique ou l'inhibition pharmacologique du H3K9-méthyle La transférase Suv39h1 retarde la croissance de la tumeur et potentialise le rejet de la tumeur par l'anti-PD-1. Dans le l'absence de Suv39h1, l'anti-PD-1 induit des voies d'activation alternatives permettant la survie et la différenciation des cellules effectrices productrices d'IFN-γ et de GZMb qui expriment des mais n'atteignent pas l'épuisement final. Leur programme de transcription est en corrélation avec celle des patients atteints de mélanome répondant au blocage des points de contrôle immunitaire et identifie les l'émergence de lymphocytes infiltrant les tumeurs à effecteur cytolytique comme biomarqueur des réponse. L'anti-PD-1 favorise l'ouverture de la chromatine dans les loci liés à l'activation des cellules T, à la mémoire et pluripotence, mais en l'absence de Suv39h1, les cellules acquièrent l'accessibilité dans l'effecteur cytolytique loci. Globalement, l'inhibition du Suv39h1 renforce les réponses immunitaires anti-tumorales, seules ou combinées avec l'anti-PD-1, ce qui suggère que le Suv39h1 est un "point de contrôle épigénétique" pour l'immunité aux tumeurs.
Fichier principal
Vignette du fichier
Niborski et al.pdf (35.29 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)

Dates et versions

hal-03041343 , version 1 (04-12-2020)

Licence

Copyright (Tous droits réservés)

Identifiants

  • HAL Id : hal-03041343 , version 1

Citer

Leticia Laura Niborski, Paul Gueguen, Mengliang Ye, Allan Thiolat, Rodrigo Nalio Ramos, et al.. Epigenetic control of CD8+ T cell responsiveness to a-PD-1 by Suv39h1: Contrôle épigénétique de la réactivité des cellules T CD8+ à l'a-PD-1 par Suv39h1. 2020. ⟨hal-03041343⟩
168 Consultations
14 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More