Implication of the p53 pathway in bone marrow failure syndromes
Implication de la voie p53 dans les syndromes d'insuffisance médullaire
Résumé
TP53 is the gene most frequently mutated in human cancers. It codes for the transcription factor p53, well known today for its role in tumor suppression. In recent years however, p53 has emerged as a protein with a wide variety of functions. Indeed, p53 is implicated in many physiological processes such as development, aging and fertility.By studying a mouse model which expresses a p53 protein lacking the C-terminal domain, my team discovered that a p53 hyperactivation can lead to a downregulation of many genes involved in telomere maintenance. This causes a telomere shortening and the development of features suggestive of Dyskeratosis Congenita (DC), an inherited bone marrow failure syndrome. In vitro experiments suggested that this role of p53 in telomere metabolism is conserved in humans and that an alteration of the p53 pathway could be responsible for the idiopathic forms of DC. However, this hypothesis remained to be demonstrated because mutations of p53 or its main regulators had never been associated with DC.During my thesis, I characterized the effects of a mutation in MDM4, encoding one of the main negative regulators of p53, identified in a family with DC-like phenotypes. By using mouse models, I contributed to demonstrate that this mutation leads to p53 activation, bone marrow failure and short telomeres. Together, these results provided compelling evidence that a germline mutation affecting a specific p53 regulator may cause DC-like features in both humans and mice.
TP53 est le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains. Il code pour le facteur de transcription p53, bien connu aujourd’hui pour son rôle dans la suppression tumorale. Néanmoins, au cours de ces dernières années, p53 est apparue comme une protéine avec une grande variété de fonctions. En effet, p53 est impliquée dans de nombreux processus physiologiques tels que le développement, le vieillissement ou la fertilité.Grâce à un modèle murin qui exprime une protéine p53 tronquée de son domaine C-terminal, mon équipe a découvert qu’une suractivation de p53 peut conduire à une répression de nombreux gènes du métabolisme télomérique. Ceci entraine un raccourcissement des télomères et le développement de phénotypes caractéristiques de la Dyskératose Congénitale (DC), un syndrome d’insuffisance médullaire héréditaire. Des expériences réalisées in vitro suggéraient que ce rôle de p53 dans le métabolisme des télomères soit conservé chez l’humain et qu’une altération de la voie p53 pourrait être à l’origine des formes idiopathiques de la DC. Toutefois, cette dernière hypothèse restait à démontrer car aucune mutation de p53 ou de ses principaux régulateurs n’avait encore jamais été associée à la DC.Au cours de ma thèse, j’ai caractérisé les effets d’une mutation de MDM4, codant pour un des principaux régulateurs négatifs de p53, identifiée chez une famille présentant des phénotypes proches de la DC. A l’aide de modèles murins, j’ai contribué à démontrer que cette mutation conduit à une suractivation de p53, une insuffisance médullaire et un raccourcissement des télomères. L’ensemble de ces résultats a fourni des preuves convaincantes qu'une mutation d’un régulateur spécifique de p53 peut provoquer des phénotypes de DC chez l’Homme.
Origine : Version validée par le jury (STAR)