Regulation of embryonic neural crest development and adult melanoma progression by a non-conventional function of PFKFB4
Règulation du développement de la crête neurale embryonnaire et de la progression du mélanome adulte par une fonction non conventionnelle de PFKFB4
Résumé
Control of cell migration is highly conserved between embryo and metastasis formation from primary tumors. The neural crest (NC) is a multipotent cell population defined by its migratory properties, giving rise to multiple derivatives as bones and cartilages of the face or melanocytes which are pigmented cells of the skin. Cellular and molecular properties of NC make of it a very good physiological model helping to understand the development of metastasis. Monsoro-Burq team identified a new regulator of NC in vivo, known to regulates glycolysis, called PFKFB4. The team demonstrated that PFKFB4 is essential for NC induction, in a glycolysis independent manner, via PI3K/AKT signaling (Pegoraro et al., 2015). The aim of this thesis is to establish if this new link between PFKFB4 and AKT activation is important during NC migration and in an invasive cancer context, as well as defining what are the underlying molecular mechanisms. First, we have shown that PFKFB4 is playing a double role, both on glycolysis and PI3K/AKT signaling to control NC cell migration (Figueiredo et al., 2017). Secondly, we chose to study this regulation in human melanoma cell line, a model of neural crest derived cancer, where PFKFB4 is overexpressed. We have shown that PFKFB4 control cell migration independently of its role in glycolysis, as during NC development. In melanoma and in NC, we found that PFKFB4 act indirectly on AKT. We looked for a partner of PFKFB4 with mass spectrometry and identified ICMT, a regulator of RAS subcellular localization. Finaly, we explored the importance of this interaction in AKT activation and melanoma cell migration (Sittewelle et al., 2020). This thesis work allowed to explore the molecular detail by which PFKFB4, a cell metabolism regulator, also control the response of cells to signals from their environment and their migration, by a non-canonical mechanism. Our results allow us to describe a new fundamental link in the coordination of cell migration in the physiological context of embryonic cell migration and pathological context of metastasis.
Le contrôle de la migration cellulaire est un processus essentiel fortement conservé chez l'embryon et lors de la formation des métastases à partir de tumeur primaires. La crête neurale (CN) est une population cellulaire embryonnaire multipotente, définie par sa capacité à migrer à travers l’embryon et donnant naissance à de nombreux dérivés tels que les os et cartilages craniofaciaux ou les mélanocytes, cellules pigmentées de la peau. Ses caractéristiques cellulaires et moléculaires font de la CN un très bon modèle physiologique permettant de comprendre le développement de métastases. L’équipe Monsoro-Burq a identifié un nouveau régulateur de la transition épithélium-mésenchyme et la migration de la CN in vivo, connu pour réguler la glycolyse, appelé PFKFB4. Contrairement à l'hypothèse initiale d'un contrôle de PFKFB4 sur la glycolyse l’équipe démontré que PFKFB4 est indispensable pour la mise en place de la CN, en activant la signalisation PI3K/AKT, indépendamment de son rôle de régulateur de la glycolyse (Pegoraro et al. 2015). L’objectif de cette thèse consiste à établir si ce lien nouveau entre PFKFB4 et l'activation de la signalisation AKT est important au cours de la migration de la CN et dans un contexte de cancer invasif ainsi que de définir quels en sont les mécanismes moléculaires. Dans un premier temps, nous avons montré que PFKFB4 joue un double rôle, à la fois sur la glycolyse et sur la voie PI3K/AKT pour le contrôle de la migration des cellules de la CN (Figueiredo et al. 2017). Dans un second temps, nous avons choisi d’étudier cela dans des cellules humaines de mélanomes, un modèle de cancer dérivé de la crête neurale, où PFKFB4 est surexprimé. Nous avons montré que PFKFB4 contrôle la migration de cellules de mélanome indépendamment de son rôle sur la glycolyse, comme dans l’embryon. Dans le mélanome et la CN, nous avons montré que PFKFB4 agit indirectement sur AKT. Nous avons recherché un partenaire de PFKFB4 par spectrométrie de masse et identifié ICMT, un régulateur de la localisation de RAS. Enfin, nous avons pu explorer l’importance de cette interaction dans le contrôle de la voie AKT et de la migration des cellules de mélanome (Sittewelle et al., 2020). Ce travail de thèse a permis d’explorer le détail moléculaire par lequel PFKFB4, régulateur du métabolisme cellulaire, contrôle également par un mécanisme non conventionnel, la réponse des cellules aux signaux de leur environnement et la migration cellulaire. Nos résultats permettent de décrire un nouveau lien fondamental de la coordination de la migration dans le contexte physiologique des migrations embryonnaires et celui pathologique des métastases.
Origine : Version validée par le jury (STAR)