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Theses Year : 2020

Systematic Study of OX40 Ligand Context-Dependent Function on Human T Helper Cell Polarization

Étude systématique de la fonction contexte-dépendante d'OX40 Ligand sur la polarisation des lymphocytes T CD4 auxiliaires chez l’Homme

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Léa Karpf
  • Function : Author
  • PersonId : 1195175
  • IdRef : 252715160

Abstract

Adaptive immunity is mainly orchestrated by CD4 T helper cells. They have the ability to polarize in several subsets, each associated to a suitable phenotype for the encounter pathogen. T helper cell activation can be regulated by co-stimulator, such as OX40 Ligand, or co-inhibitor immune checkpoint molecules. These molecules have been studied individually, in specific conditions. However, context-dependency may explain large parts of the functional variability of biological molecules on a given output. Currently, there is no framework to analyze and quantify context-dependency of a molecule over multiple contexts and response outputs. My PhD project focused on OX40L function on T helper cell polarization, in 4 molecular and 11 cellular contexts. We measured 17 T helper cytokines and developed a statistical modeling strategy to quantify OX40L context-dependency on these cytokines. This revealed highly variable qualitative and quantitative context-dependency scores, depending on the output cytokine and context type. Among molecular contexts, Th2 was the most influential on OX40L function. Among cellular contexts, dendritic cell type rather than activating stimulus was dominant in controlling OX40L contextdependency. My thesis work unveils the complex determinants of OX40L function, provides a unique framework to quantify the context-dependent functional variability of any biomolecule, and supports that context-dependency should be more taken into consideration in future studies.
L'immunité adaptative est principalement orchestrée par des lymphocytes T CD4 auxiliaires. Ils ont la capacité de se polariser en plusieurs sous-populations, chacune associée à un phénotype approprié au pathogène rencontré. L'activation des lymphocytes T auxiliaires peut être régulée par des checkpoints immunitaires co-stimulateurs, tel que OX40 Ligand, ou co-inhibiteurs. Ces molécules ont été étudiées individuellement, dans des conditions spécifiques. Cependant, la contexte-dépendance pourrait expliquer une grande partie de la variabilité fonctionnelle des biomolécules. Il n'y a actuellement aucune méthode permettant d’analyser et de quantifier la contexte-dépendance d’une molécule dans plusieurs contextes et sur une réponse donnée.Mon projet de thèse a porté sur la fonction de OX40L sur la polarisation des cellules T auxiliaires, dans 4 contextes moléculaires et 11 cellulaires. Nous avons mesuré 17 cytokines T auxiliaires et développé une stratégie de modélisation statistique pour quantifier la contexte-dépendance deOX40L. Les scores de contexte-dépendance se sont révélés très variables qualitativement et quantitativement, en fonction de la cytokine et du type de contexte. Parmi les contextes Th, Th2 était le plus influent sur la fonction OX40L. Parmi les contextes DC, le type de cellules dendritique était dominant dans le contrôle de la contexte-dépendance de OX40L plutôt que le stimuli d’activation. Mon travail de thèse dévoile les complexes déterminants de la fonction de OX40L, fournit une méthode unique pour quantifier la variabilité fonctionnelle contexte-dépendante de n’importe quelle biomolécule et appuie sur le fait que la contexte-dépendance devrait être davantage prise en considération dans les études futures.
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tel-03874368 , version 1 (28-11-2022)

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  • HAL Id : tel-03874368 , version 1

Cite

Léa Karpf. Systematic Study of OX40 Ligand Context-Dependent Function on Human T Helper Cell Polarization. Immunology. Université Paris-Saclay, 2020. English. ⟨NNT : 2020UPASL044⟩. ⟨tel-03874368⟩
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