Opposite effects of intra- and extra- cellular calpain on T cells in inflammatory process
Effets opposés des calpaïnes intra- et extra-cellulaires sur les lymphocytes T dans le développement de l'inflammation
Résumé
Researching new targets is essential for treating inflammatory diseases whose number increases steadily in recent decades in industrialized countries. Calpains could be such targets. They are cysteine proteases whose activity is increased by calcium and limited specifically by calpastatin. Calpains are present in T cells whose activation leads to the development of immune and inflammatory diseases. In this study we showed that calpains modulate the intracellular activity of T cells. In addition, these proteins can be externalized. Interestingly intra- and extra-cellular calpains have opposite effects. Indeed, intracellular calpains increase the mobility of T cells and the differentiation of proinflammatory Th17 T cells by limiting IL-2 signalling through the c chain of the IL-2 receptor. In contrast to intracellular calpains, calpains secreted via the ABC transporters A1 (ATP binding cassette A1) act on the protein gp130, a subunit of IL-6 receptor, and thus limit the differentiation of Th17 T cells. A molecule or drug limiting the action of intracellular calpains while promoting their externalization would be a good therapeutic target in the development of inflammatory diseases.
La recherche de nouvelles cibles est indispensable pour le traitement des maladies inflammatoires en constante progression depuis quelques décennies dans les pays industrialisés. Les calpaïnes pourraient être de telles cibles. Ce sont des protéases à cystéine dont l'activité est augmentée par le calcium et limitée par la calpastatine qui est un inhibiteur endogène spécifique. Elles sont présentes dans les cellules T dont l'activation conduit au développement des pathologies immunes et inflammatoires. Dans cette étude, nous avons montré que les calpaïnes intracellulaires modulent l'activité des cellules T, qu'elles peuvent être externalisées et que les calpaïnes intra- et extra- cellulaires ont des effets opposés. En effet, les calpaïnes intracellulaires augmentent la mobilité des cellules T et par leur action protéasique sur la chaine c du récepteur de l'IL-2 orientent la différenciation des cellules T en Th17 qui sont pro-inflammatoires. Par contre, une fois externalisées via les transporteurs ABC A1 (ATP Binding Cassette A1) les calpaïnes clivent la protéine gp130, une sous-unité du récepteur de l'IL-6, et ainsi limitent la différenciation des cellules T en Th17 induite par l'IL-6. Une molécule ou drogue capable de limiter l'action des calpaïnes intracellulaires tout en favorisation leur externalisation serait une bonne cible thérapeutique dans le développement des maladies inflammatoires