Stimulation des lymphocytes T régulateurs chez la souris dans un contexte inflammatoire comme le diabète auto-immun. - Université Pierre et Marie Curie Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2013

regulatory T cell stimulation in autoimmune type I diabetes.

Stimulation des lymphocytes T régulateurs chez la souris dans un contexte inflammatoire comme le diabète auto-immun.

Résumé

Regulatory T cells (Treg) play a major role in the regulation of immune response. We studied the impact of the activation of T lymphocytes (Tconv) on Treg homeostasis in 2 inflammatory environnements: type 1 diabetes (T1D), and in adjuvant-induced inflammation. In these two contexts, we observed that Tconv have the capacity to increase the proliferation of Treg. We called this phenomenon the TconvTreg boost. Surprisingly, this Treg boost is partially dependent on TNF-α, in both contexts. Moreover, the TconvTreg boost is dependent on IL-2 in adjuvant-induced inflammation scenario, but not in T1D. These data show that Tconv could have a paradoxical immuno-regulating effect. It has been established that IL-2 is essential for Treg homeostasis. In a model of non- obese diabetic (NOD) mice, low doses of IL-2 could cure T1D by increasing the proportion and suppressive capacity of pancreas-infiltrating Treg. Interestingly, higher doses of IL-2 accelerate the incidence of T1D. With the aim to improve the curative effect of IL-2 (low- dose), we combined this treatment with an immunosuppressive drug, rapamycin (rapa). Unexpectedly, rapa inhibited the therapeutic effect of IL-2. It seems that this drug alters both suppressive capacity and the migration of Treg into the pancreas, as well as it has a deleterious effect on glucose homeostasis at multiple levels. These findings reinforce the idea for the implementation of a clinical trial testing low-dose IL-2 to T1D patients, boosting their own Treg. On the other side, it is important to highlight that understanding the limitations of IL-2 and rapa in immunotherapy of T1D should allow the design of safer and optimized clinical trials for T1D treatment.
Les lymphocytes T régulateurs (Treg) sont des acteurs majeurs du maintien de la tolérance au soi. Nous avons étudié l’impact de l’activation des Tconv sur l’homéostasie des Treg dans 2 contextes inflammatoires : de diabète de type 1(DT1) et d’inflammation induite par un adjuvant. Dans ces deux contextes, nous avons observé que les Tconv ont la capacité d’augmenter la prolifération des Treg. Nous avons appelé ce phénomène le boost TconvTreg. L’étude du mécanisme de ce boost révèle dans les deux contextes l’implication du TNFA l'inverse, ce boost des Treg est dépendant de l’IL-2 dans un contexte inflammatoire induit par un adjuvant mais pas dans le cas du diabète. Ces données montrent que les Tconv pourraient de façon paradoxale avoir des effets régulateurs en stimulant les Treg par différents mécanismes selon le contexte. Il est établi que l’IL-2 est essentiel pour l’homéostasie des Treg. Dans le modèle de diabète spontané, la souris NOD, l’administration d’une faible dose d’IL-2 permet la rémission du DT1, en augmentant la proportion et la capacité suppressive des Treg du pancréas. Cependant, l’injection d’une dose plus élevée d’IL-2 accélère l’incidence du diabète. Afin, d’améliorer l’effet curatif de faibles doses d’IL-2, nous avons combiné ce traitement avec la rapamycine (rapa). Or, la rapa inhibe l’effet thérapeutique de l’IL-2 en altérant la capacité suppressive des Treg, dans le pancréas ainsi que le métabolisme du glucose. Ces données ont contribué au design d’un essai clinique évaluant l’effet de l’IL-2 sur les Treg chez les patients diabétiques. Enfin, la compréhension des limitations de l’immunothérapie du DT1 basée sur l’IL-2/rapa devrait permettre le développement d’essais cliniques plus sûrs.
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Citer

Audrey Baeyens. Stimulation des lymphocytes T régulateurs chez la souris dans un contexte inflammatoire comme le diabète auto-immun.. Immunologie. Universite P. et M. Curie, 2013. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-01241435⟩
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