Deterministic and stochastic approaches to modelling metabolic heterogeneity in bacteria
Approches déterministes et stochastiques de modélisation de l'hétérogénéité métabolique chez les bactéries
Résumé
This thesis focuses on understanding metabolic heterogeneity in bacterial populations using deterministic and stochastic modeling approaches.Firstly, we are interested in the study of the diauxic growth for a strain of Escherichia coli grown on a homogeneous mixture of glucose and xylose in a batch. We start with a simple compartmental model in which we separate the population into two classes according to the sugar metabolized. In this case, we give an approximation of the lag-phase duration and we study numerically its sensitivity with respect to the metabolic parameters. We then propose a second compartmental model based on observations and experimental data collected by our collaborators at the Toulouse Biotechnology Institute which highlight the impact of a protein named xylR on the glucose/xylose transition. Using the CMA-ES stochastic optimisation algorithm, we calibrate this model for two different bacterial strains, one wild type and the other modified, which allows us to quantify the impact of the availability of this protein. Motivated by biological questions on the emergence and impact of metabolic heterogeneity, the second part of this thesis focuses on the role played by individual genetic characteristics. We then propose two individual-based modeling approaches and establish convergence results in large populations for continuous cultures. The first approach focuses on the dynamics of the bacterial population structured according to the mass of a protein playing a central role in the metabolism of the substrate (as xylR for xylose). We show that at the macroscopic scale, the distribution of this protein mass within the population can be described by a function solution of a diffusion-growth-fragmentation equation coupled with a resource, and for which we establish Besov regularity properties. A final approach focuses on a multi-scale modeling of the population dynamics structured according to the volume densities of proteins encoded by a gene system involved in individual metabolism. We assume that errors of small variance are made in protein fragmentation during cell division, and then distinguish between a slow and a fast regime depending on the speed of the demographic mechanisms. In the slow regime, we show that an N-morphic population remains so at the macroscopic scale with dynamic traits. In particular in the monomorphic case (N = 1), we describe an heterogeneous subpopulation hidden in the macroscopic population. In the fast regime, we distinguish three cases: a subcritical case in which an N-morphic population remains so as in the slow regime, with the difference that there may be noise conservation at the macroscopic scale; a critical case in which the effects of the errors at the division are significant in the typical scale and explain the emergence of heterogeneity by a double effect of jumps and diffusion of the trait; a supercritical case in which the coupled dynamics of the population and the resource become slow/fast. In this last case, we use the so-called averaging methods to describe the distribution of the trait within the population at any time as the stationary limit of a martingale with positive coordinates.
Cette thèse porte sur la compréhension de l’hétérogénéité métabolique au sein de populations bactériennes grâce à des approches de modélisation déterministes et stochastiques. Dans un premier temps, nous nous intéressons à l’étude de la croissance diauxique pour une souche d’Escherichia coli cultivée sur un mélange homogène de glucose et xylose dans un batch. Nous commençons par un modèle compartimental simple dans lequel nous séparons la population en deux classes en fonction du sucre métabolisé. Nous donnons dans ce cas une approximation du lag-diauxique dont nous étudions numériquement la sensibilité par rapport aux paramètres métaboliques. Nous proposons ensuite un second modèle compartimental basé sur les observations et données expérimentales recueillies par nos collaborateurs de l’Institut de Biotechnologie de Toulouse qui mettent en lumière l’impact d’une protéine nommée xylR sur la transition glucose/xylose. Grâce à l’algorithme d’optimisation stochastique CMA-ES, nous calibrons ce modèle pour deux souches bactériennes différentes dont l’une sauvage et l’autre modifiée, ce qui nous permet de quantifier l’impact de la disponibilité de cette protéine.Motivée par les questions biologiques sur l’émergence et l’impact de l’hétérogénéité métabolique, la deuxième partie de cette thèse s’intéresse au rôle joué par les caractéristiques génétiques individuelles. Nous proposons deux approches de modélisation individu-centrées et établissons des résultats de convergence en grande population pour des cultures continues. Une première approche s’intéresse à la dynamique de la population bactérienne structurée suivant la masse d’une protéine jouant un rôle central dans le métabolisme du substrat (cas du xylR pour le xylose). Nous montrons qu’à l’échelle macroscopique, la distribution de cette masse de protéine au sein de la population peut être décrite par une solution fonction d’une équation de diffusion-croissance-fragmentation couplée à une ressource, et dont nous établissons des propriétés de régularité Besov. Une dernière approche s’intéresse à une modélisation multi-échelle de la dynamique de la population structurée en fonction des densités volumiques des protéines codées par un système de gènes intervenant dans le métabolisme individuel. Nous supposons que des erreurs de petites variances sont commises lors de la fragmentation des protéines au moment de la division cellulaire, puis distinguons un régime lent et un régime rapide en fonction de la vitesse des mécanismes démographiques. Dans le régime lent, nous montrons qu’une population N-morphique le demeure à l’échelle macroscopique avec des traits dynamiques. En particulier dans le cas monomorphique (N = 1), nous décrivons une sous-population hétérogène cachée dans la population macroscopique. Dans le régime rapide, on distingue trois cas : un cas sous-critique dans lequel une population N-morphique le demeure comme dans le régime lent, à la différence qu’il peut y avoir conservation du bruit à l’échelle macroscopique ; un cas critique dans lequel les effets des erreurs à la division sont observables dans l’échelle typique et expliquent l’émergence de l’hétérogénéité par un double effet de sauts et de diffusion du trait ; un cas surcritique dans lequel la dynamique couplée de la population et de la ressource devient lente/rapide. Dans ce dernier cas, nous utilisons les méthodes dites de moyennisation pour décrire la distribution du trait au sein de la population à chaque instant comme la limite stationnaire d’une martingale à coordonnées positives.
Origine : Version validée par le jury (STAR)