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Theses Year : 2020

Role of the Golgi-associated RAB6 GTPase in mammary secretory lineage function

Rôle de la GTPase golgienne RAB6 dans la fonction du lignage sécrétoire mammaire

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Abstract

The two ubiquitous isoforms of the RAB6 GTPase, RAB6A and RAB6A’, are associated with Golgi membranes and regulate anterograde and retrograde transport pathways from and to the Golgi. In vitro, RAB6A/A’ have been reported to be involved in several cellular functions, including, in addition to transport, cell division, migration, adhesion and polarity. However, their role remains poorly described in vivo, in particular in epithelial tissues. Here, we generated BlgCre; Rab6aF/F mouse presenting a specific deletion of Rab6a in the mammary luminal secretory lineage during gestation and lactation. Rab6a loss severely impaired the differentiation, maturation and maintenance of the secretory tissue, compromising lactation. It led to a decreased activation of STAT5, a key regulator of the lactogenic process primarily governed by prolactin. Additional data obtained with a human mammary epithelial cell line suggested that defective STAT5 activation might originate from a perturbed transport of the prolactin receptor, altering its membrane expression and signaling cascade. Despite the major functional defects observed upon Rab6a deletion, the polarized organization of the mammary epithelial bilayer was preserved. Altogether, our data reveal a crucial role for RAB6A/A’ in the lactogenic function of the mammary gland. They also suggest that trafficking pathways controlled by RAB6A/A’ depend on cell type specialization and tissue context.
Les deux isoformes ubiquitaires de la GTPase RAB6, RAB6A et RAB6A’, sont localisées sur les membranes de l’appareil de Golgi et contrôlent des voies de transport antérograde et rétrograde vers et à partir de l’appareil de Golgi. In vitro, RAB6A/A’ ont été impliquées dans plusieurs fonctions cellulaires, incluant, outre les mécanismes du transport, la division, la migration, l'adhésion et la polarité cellulaires. Toutefois, leur rôle reste peu documenté in vivo, notamment dans les tissus épithéliaux. La glande mammaire est constituée d’un réseau de canaux et d’alvéoles qui se développe majoritairement après la naissance, sous contrôle hormonal. La bicouche épithéliale mammaire comprend des cellules myoépithéliales reposant sur une membrane basale et des cellules luminales organisées autour d’une lumière. Au cours de la lactation, les cellules luminales alvéolaires, hautement polarisées, synthétisent et secrètent les composants du lait. Pour étudier le rôle de RAB6A/A’ (RAB6A) dans le développement et la fonction de la glande mammaire, nous avons généré des souris BlgCre; Rab6aF/F présentant une délétion spécifique de RAB6A/A’ dans le lignage luminal sécrétoire au cours de la gestation et de la lactation. L’absence de Rab6a affecte sévèrement la différenciation, la maturation et le maintien du tissu sécrétoire, et compromet la lactation. Elle entraine une diminution de l’activation de STAT5, un régulateur essentiel au processus lactogénique majoritairement contrôlé par la prolactine. Les données obtenues sur une lignée épithéliale mammaire humaine suggèrent que le défaut d’activation de STAT5 a probablement pour origine initiale une perturbation de transport du récepteur à la prolactine, entrainant une réduction de son expression membranaire et de sa cascade de signalisation. Malgré les défauts fonctionnels majeurs observés en l’absence de Rab6a, l’organisation polarisée de la bicouche épithéliale mammaire est conservée. Dans leur ensemble, nos données révèlent un rôle crucial pour RAB6A dans la fonction lactogénique de la glande mammaire. De plus, elles suggèrent que la fonction de RAB6A dépend de la spécialisation cellulaire et du contexte tissulaire où elle s’exerce.
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tel-03174868 , version 1 (19-03-2021)

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  • HAL Id : tel-03174868 , version 1

Cite

Surya Cayre. Rôle de la GTPase golgienne RAB6 dans la fonction du lignage sécrétoire mammaire. Biologie cellulaire. Université Paris sciences et lettres, 2020. Français. ⟨NNT : 2020UPSLT001⟩. ⟨tel-03174868⟩
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