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Theses Year : 2020

A genetic memory initiates the epigenetic loop necessary to preserve centromere position

Une mémoire génétique initie la boucle épigénétique nécessaire pour préserver la position du centromère

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Abstract

Au cours de la mitose, les cellules de mammifères doivent conserver un centromère unique afin d’assurer une ségrégation correcte des chromatides sœurs dans chaque cellule. Malgré la présence de séquences d’ADN répétitives dans la plupart des organismes, les centromères sont marqués épigénétiquement par une histone H3 spécifique appelée CENP-A (CENtromeric Protein A) via un mécanisme d’autoréplication. Il n’est pourtant pas certain que CENP-A soit l’unique marqueur de la position du centromère chez l’Homme ou si d’autres facteurs, tels que la séquence d’ADN, y contribuent également.Afin d’évaluer cette hypothèse, j’ai récemment développé le système CENP-A OFF/ON qui permet d’éliminer l’identité du centromère dans les cellules humaines en quelques minutes. En utilisant ce système unique, je peux identifier le(s) mécanisme(s) qui permet(tent) la réintégration de novo de CENP-A à sa position initiale et la formation du centromère qui en résulte, en temps réel, sur des chromosomes humains. Il est intéressant de noter que c’est la présence de la protéine CENP-B liée à l’ADN répétitif qui va permettre la réintégration de CENP-A, de nouveau exprimée, à sa position initiale. En revanche, l’absence de CENP-B et d’autres marqueurs épigénétiques CENP-A-dépendants au centromère, empêchent toute nouvelle déposition de CENP-A ce qui entraîne la formation d’un néocentromère. La spécification du centromère liée à CENP-B a lieu, en partie, indépendamment de CENP-C, composant clé du centromère connu pour son rôle dans le recrutement de CENP-A. Cet ensemble de résultats démontrent que le mécanisme bien établi d’auto-assemblage de CENP-A n’est pas essentiel pour le maintien de l’identité du centromère et que CENP-B joue un rôle clé dans le maintien de la position du centromère. Ainsi, ceci permet d’accroître nos connaissances, actuellement restreintes, concernant les procédés (épi)génétiques qui contrôlent l’identité du centromère, essentiel pour la transmission correcte du matériel génétique. Enfin, dans le cadre de cette thèse, nous avons identifié une population de cellules T CD4+ au repos CENP-A-négatives, CENP-B/C-positives, capables de ré-exprimer et de réassembler CENP-A à l'entrée du cycle cellulaire, ce qui démontre l'importance physiologique de la mémoire génétique.
Au cours de la mitose, les cellules de mammifères doivent conserver un centromère unique afin d’assurer une ségrégation correcte des chromatides sœurs dans chaque cellule. Malgré la présence de séquences d’ADN répétitives dans la plupart des organismes, les centromères sont marqués épigénétiquement par une histone H3 spécifique appelée CENP-A (CENtromeric Protein A) via un mécanisme d’autoréplication. Il n’est pourtant pas certain que CENP-A soit l’unique marqueur de la position du centromère chez l’Homme ou si d’autres facteurs, tels que la séquence d’ADN, y contribuent également.Afin d’évaluer cette hypothèse, j’ai récemment développé le système CENP-AOFF/ON qui permet d’éliminer l’identité du centromère dans les cellules humaines en quelques minutes. En utilisant ce système unique, je peux identifier le(s) mécanisme(s) qui permet(tent) la réintégration de novo de CENP-A à sa position initiale et la formation du centromère qui en résulte, en temps réel, sur des chromosomes humains. Il est intéressant de noter que c’est la présence de la protéine CENP-B liée à l’ADN répétitif qui va permettre la réintégration de CENP-A, de nouveau exprimée, à la position initiale. En revanche, l’absence de CENP-B et d’autres marqueurs épigénétiques CENP-A-dépendants au centromère, empêchent toute nouvelle déposition de CENP-A ce qui entraîne la formation d’un néocentromère. La spécification du centromère liée à CENP-B a lieu, en partie, indépendamment de CENP-C, composant clé du centromère connu pour son rôle dans le recrutement de CENP-A. Cet ensemble de résultats démontrent que le mécanisme bien établi d’auto-assemblage de CENP-A n’est pas essentiel pour le maintien de l’identité du centromère et que CENP-B joue un rôle clé dans le maintien de la position du centromère. Ainsi, ceci permet d’accroître nos connaissances, actuellement restreintes, concernant les procédés (épi)génétiques qui contrôlent l’identité du centromère, essentiel pour la transmission correcte du matériel génétique. Enfin, dans le cadre de cette thèse, nous avons identifié une population de cellules T CD4+ au repos CENP-A-négatives, CENP-B/C-positives, capables de ré-exprimer et de réassembler le CENP-A à l'entrée du cycle cellulaire, ce qui démontre l'importance physiologique de la mémoire génétique.
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Dates and versions

tel-03580502 , version 1 (18-02-2022)

Identifiers

  • HAL Id : tel-03580502 , version 1

Cite

Sebastian Hoffmann. A genetic memory initiates the epigenetic loop necessary to preserve centromere position. Human health and pathology. Université Paris sciences et lettres, 2020. English. ⟨NNT : 2020UPSLT009⟩. ⟨tel-03580502⟩
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